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            復旦邵志敏團隊揭示RNA可變剪切調控乳腺癌進展的新機制

                乳腺癌是全球女性最常見的腫瘤,也高居癌癥相關死亡原因的首位 ADDIN EN.CITE  ADDIN EN.CITE.DATA (1)。對于乳腺癌新靶標和新機制的研究一直是該領域的探索熱點。然而如何在組學數據提供的大量分子變異中鑒定功能性變異依然是個挑戰。


                超過90%人類基因要通過可變剪切產生轉錄本,其中60%的剪切變體會編碼出不同的蛋白質異構體(2)。目前已知的癌癥十項基本特性都受到異常剪切的調控,而且異常剪切本身已被認為是癌癥的基本特征之一,并且是富有臨床價值和廣闊前景的治療靶點(3-5)。RNA結合蛋白表達量或活性的變化,能夠影響大量癌癥相關基因的剪切形式(6)。因此,有必要對乳腺癌中功能性RNA結合蛋白展開系統篩選和深入研究。


                4月26日復旦大學附屬腫瘤醫院外科主任兼復旦大學腫瘤研究所所長邵志敏教授、胡欣副研究員領銜的團隊在Cancer Research雜志上在線發表了題為“PHF5A Epigenetically Inhibits Apoptosis to Promote Breast Cancer Progression.”的研究成果,該研究首次利用CRISPR-Cas9文庫技術對RNA結合蛋白進行系統性功能篩選,發現了乳腺癌生存依賴的的剪切因子PHF5A,并從可變剪切與表觀遺傳學角度深入探討了該分子抑制乳腺癌凋亡的機制,為發掘乳腺癌治療新靶標提供了理論依據,也為疾病提供了全新的預后標志物。



                這項最新的研究中,邵志敏及胡欣團隊利用CRISPR-Cas9文庫技術自主開展了對RNA結合蛋白的功能性篩選,并發現了一批癌細胞生長依賴的重要基因,其中PHF5A在多個實驗組中排名高居前列。




                TCGA、METABRIC、KMplot以及本中心的研究隊列顯示,PHF5A在乳腺癌組織中普遍存在高表達,并且其高表達指示著較差的預后。生物學功能上,PHF5A缺失會導致癌細胞增殖、遷移和成瘤能力顯著受損。


                在探索機制過程中,邵志敏教授團隊發現了有趣的現象:作為維持U2剪切體復合物穩定性的必需蛋白,PHF5A起著溝通組蛋白修飾信息與轉錄本可變剪切的橋梁作用。通過自身的PHD指樣結構域,PHF5A能夠與啟動子區域的組蛋白H3相結合,對該部位的基因序列實施可變剪切。本研究發現PHF5A所調控的大量剪切事件在凋亡通路上非常活躍。其中,凋亡相關基因FASTK在PHF5A高表達時主要編碼抗凋亡形式的蛋白,而在低表達PHF5A的細胞中編碼出促凋亡的截短蛋白。


            PHF5A促進乳腺癌進展機制示意圖

                 綜上,該研究的重要發現在于篩選獲得了功能極為顯著的剪切因子,深入揭示了可變剪切與表觀遺傳學信息的內在聯系,為相關領域的研究提供了重要啟示,也為乳腺癌新靶標的發掘提供了理論依據。


                該論文的第一作者為鄭以孜博士,共同通訊作者為邵志敏教授和胡欣副研究員。

                原文鏈接:http://cancerres.aacrjournals.org/content/78/12/3190.long


            邵志敏 教授 簡介

                博士生導師,長江學者特聘教授、復旦大學特聘教授以及國家杰出青年基金獲得者。現任復旦大學腫瘤研究所長、乳腺癌研究所所長、復旦大學附屬腫瘤醫院大外科主任兼乳腺外科主任、中國抗癌協會乳腺癌專業委員會名譽主委、中華醫學會腫瘤學分會副主任委員、第八屆亞洲乳腺癌協會主席以及 St. Gallen 乳腺癌大會專家團成員。長期從事乳腺癌的臨床和基礎研究,在臨床多學科綜合治療模式、個體化靶向治療的系統優化并推廣應用、臨床應用基礎研究以及基礎研究領域取得重大突破。在國內率先建立了乳腺癌診療規范和防治體系并廣泛推廣應用,患者總生存率、無瘤生存率均達到國際先進水平,注重患者生活質量的提高,取得了顯著的經濟、社會效益。在乳腺癌的分子分型、侵襲轉移、微環境與乳腺癌靶器官親嗜性轉移互動研究、腫瘤復發轉移調控網絡及預警體系的建立等研究均取得國際先進性研究成果與創新性發現,形成有特色的研究體系。近5年來以通訊作者發表在Nat Rev Cancer, Lancet Oncol, Nat Commun, Plos Genet及Cancer Res等雜志發表SCI論文80余篇,主編專著4本。


            胡欣 副研究員 簡介

                2003年獲得復旦大學醫學學士學位;2008年獲得復旦大學醫學博士學位;2009至2012年在美國德州大學M.D.安德森癌癥中心遺傳系完成博士后研究。2012年起工作于復旦大學附屬腫瘤醫院,現任副研究員、碩士生導師。主要從事乳腺腫瘤基因組學、乳腺癌耐藥、高通量文庫篩選等方向的研究,主要成果發表在 Cell, Nature Commun, Hepatology, Cancer Res及JBC 等國際期刊。


            1.Torre LA, Bray F, Siegel RL, Ferlay J, Lortet-Tieulent J, Jemal A. Global cancer statistics, 2012. CA: a cancer journal for clinicians. 2015 Mar;65(2):87-108. PubMed PMID: 25651787.
            2.Wang ET, Sandberg R, Luo S, Khrebtukova I, Zhang L, Mayr C, et al. Alternative isoform regulation in human tissue transcriptomes. Nature. 2008 Nov 27;456(7221):470-6. PubMed PMID: 18978772. Pubmed Central PMCID: 2593745.
            3.Oltean S, Bates DO. Hallmarks of alternative splicing in cancer. Oncogene. 2014 Nov 13;33(46):5311-8. PubMed PMID: 24336324.
            4.Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011 Mar 04;144(5):646-74. PubMed PMID: 21376230.
            5.Lee SC, Abdel-Wahab O. Therapeutic targeting of splicing in cancer. Nature medicine. 2016 Sep 07;22(9):976-86. PubMed PMID: 27603132.
            6.Fu XD, Ares M, Jr. Context-dependent control of alternative splicing by RNA-binding proteins. Nature reviews Genetics. 2014 Oct;15(10):689-701. PubMed PMID: 25112293. Pubmed Central PMCID: 4440546.

             
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